新時代の医薬品開発を牽引する
二重特異性抗体の技術

抗体医薬品市場の拡大と共に、多様な抗体工学技術が発展しています。中でも二重特異性抗体技術は注目されていますが、その承認されている例はまだ限定的です。

このページでは、現在盛んに行われている二重特異性抗体技術に関する研究について、『実験医学増刊 Vol.40 No.20　治療の可能性が広がる　抗体医薬』で紹介されたいくつかの技術を解説していきます。

[出典]実験医学増刊 Vol.40 No.20　治療の可能性が広がる　抗体医薬│羊土社

二重特異性抗体による創薬開発

二重特異性抗体の創薬開発は、複雑な分子設計や製造プロセスが課題です。しかし、複数の病態を同時にターゲットできるなどの期待があります。

二重特異性抗体への期待

二重特異性抗体は抗体医薬分野において大きな期待を集めています。

これらの抗体は、細胞間架橋の形成、近接効果の利用、標的の二重阻害、および二種類の抗原に依存的な細胞ターゲティングといった独自のメカニズムを通じて、従来の単一特異性抗体では達成できなかった治療効果を実現する可能性があります。

この技術により、一つの抗体分子が複数の病態プロセスを同時に標的にすることができ、がん治療や自己免疫疾患治療において新たな選択肢を提供することが期待されています。

例えば、一つの抗体が腫瘍細胞上の二つの異なる抗原を同時に認識し、より効果的に腫瘍細胞を排除することが可能になるかもしれません。このような技術的進歩は、抗体医薬の可能性をさらに広げるものであり、多くの患者に新たな治療の道を開くことが期待されています。

二重特異性抗体による医薬品開発事例

T細胞リダイレクティング抗体ERY974

T細胞リダイレクティング抗体ERY974は、ヒトCD3εとGPC3に結合し、T細胞の活性化と腫瘍細胞への攻撃を促進する効果を持つ二重特異性抗体です。この抗体は、特定のがん細胞に対して高い特異性と効果を発揮し、従来の治療では難しいがんの治療可能性を提供します。

その製造過程での課題は、非特異的にアゴニスト作用を誘発する可能性のある抗CD3ε単一特異性抗体の副産物の排除でした。この問題は、ART-Ig技術を採用することで解決されました。この技術により、精製プロセス後の副産物を検出限界以下に減少させることが可能となり、安全かつ効果的な抗体の生産が実現しました。

ファリシマブ

ファリシマブは、糖尿病性黄斑浮腫や加齢黄斑変性などの疾患に対する二重特異性抗体で、ANG-2およびVEGF-Aの経路を同時に阻害します。この二重阻害効果により、血管の漏出と新生血管形成を効果的に抑制し、視力喪失のリスクを低減する期待があります。

工業生産における課題は、二重特異性抗体の複雑な構造による最適化と製造の難しさでした。これを解決するため、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社はCrossMab技術とFAST-IgTM技術を開発し、4本鎖IgG型のファリシマブを高純度で生産しました。

臨床試験では、ファリシマブがアフリベルセプトと比較して非劣性であり、一部の患者では最長16週間隔の投与が可能であることが確認されています。

血友病A治療薬NXT007

NXT007は、血友病Aの治療を目的とした新世代の二重特異性抗体であり、エミシズマブの開発で直面した最適化の限界をFAST-IgTM技術を用いて克服しました。

この技術は、非共通軽鎖を採用し、薬物動態を改善するためのFc部分の改変も含む多面的な最適化を実施しました。血液凝固第VIII因子の機能不全を補うこの抗体は、FIXaおよびFXに対するFVIII機能代替活性を持ち、定期的な補充療法に比べ利便性が向上しています。

in vitroおよびin vivo試験では、NXT007はエミシズマブと比較してFVIII様活性の差を示し、顕著に血液凝固能力を高めました。現在、健康なボランティアと血友病A患者を対象にした第I/II相臨床試験が進行中で、その結果が待たれています。

目的の抗原が取れないときは

二重特異性抗体は医薬品開発の新たなフロンティアであり、複数の病態を一度に標的にすることで従来の治療法を超える効果が期待されます。しかし、その複雑な分子構造により、製造過程における最適化と生産が大きな課題となっています。この問題に対処するため、現在でも様々な研究が進められています。

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